細(xì)菌性肺炎經(jīng)常導(dǎo)致兒童和免疫功能低下的老年人死亡，金黃色葡萄球菌和大腸桿菌分別是兩種具有代表性的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原菌。抗生素仍是治療細(xì)菌性肺炎的主要手段。然而，隨著微生物耐藥性的增加以及新抗生素發(fā)現(xiàn)的高成本和長周期，可用的抗生素越來越少，而現(xiàn)有的用于對(duì)抗革蘭氏陰性菌的新型抗生素均未獲批準(zhǔn)。

革蘭氏陰性菌有兩層細(xì)胞膜，大多數(shù)小分子無法穿過外膜（OM）并在細(xì)菌內(nèi)部積聚。許多由多種小分子組成的草藥納米顆粒也無法通過OM。藤黃及其提取物作為一種中草藥，具有抗金黃色葡萄球菌、抗炎、抗腫瘤和降血脂等多種生物活性。然而，藤黃及其相關(guān)提取物對(duì)革蘭氏陰性大腸桿菌沒有活性。

微波 (MV) 是由電場和磁場分量組成的電磁波。當(dāng)暴露于 MV 時(shí)，材料上的偶極子試圖與交變電場重新排列，這可能會(huì)導(dǎo)致材料結(jié)構(gòu)紊亂，同時(shí)在此過程中，能量會(huì)通過極性分子的摩擦以熱的形式損失。OM由以LPS和磷脂為代表的極性分子組成。基于此可以提出假設(shè)，即MV和OM是否可以具有強(qiáng)相互作用以放松OM結(jié)構(gòu)促進(jìn)藥物進(jìn)入。此外，MV 的波長比光長，因此對(duì)組織具有更深的穿透能力，有利于 MV 熱輔助在深層組織中的殺菌作用。

藤黃納米顆粒（GNs）是一種窄譜抗菌藥物，只能有效殺滅革蘭氏陽性細(xì)菌。為了克服外膜屏障，作者提出了一種有效的通用方法，該方法利用 MV 在 OM 中產(chǎn)生瞬時(shí)納米孔以增加藥物滲透性。藥物在微波輔助下進(jìn)入細(xì)菌，從而使大腸桿菌對(duì)只能殺死革蘭氏陽性細(xì)菌的窄譜藥物敏感。分子動(dòng)力學(xué)模擬和實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，藤黃納米顆粒強(qiáng)大的抗大腸桿菌效果歸因于藤黃納米顆粒和微波的協(xié)同作用。MV聯(lián)合GNs不僅能在體外有效地消滅大腸桿菌，而且能在體內(nèi)完全治愈大腸桿菌和金黃色葡萄球菌共同感染的細(xì)菌性肺炎。

研究結(jié)果表明：

（1）MV效應(yīng)導(dǎo)致OM結(jié)構(gòu)逐漸松動(dòng)和解離，以及OM組分某些分子鏈的自聚集，從而在OM結(jié)構(gòu)中形成直徑約為5 nm的納米孔，這將有助于納米藥物的順利輸送；

（2）GNs 中偶極子的存在使其生理鹽水溶液具有很強(qiáng)的 MV 熱響應(yīng)性。重要的是，MV 可以通過調(diào)整 MV 功率和照射時(shí)間來穿透不同厚度的生物組織（豬肉）。在 15 分鐘 MV 照射下，GNs 可以殺死 99.48% 的大腸桿菌、96.91% 的醫(yī)院來源的大腸桿菌和 98.36% 的醫(yī)院來源的耐多藥肺炎克雷伯菌。其抗菌機(jī)制是，MV在OM上產(chǎn)生納米孔，誘導(dǎo)GNs浸潤細(xì)菌，然后GNs使內(nèi)膜去極化，配合自身MV熱效應(yīng)，導(dǎo)致胞內(nèi)物質(zhì)滲漏，最終死亡；

（3）GNs不僅能在體外有效地消滅大腸桿菌，而且能在體內(nèi)完全治愈大腸桿菌和金黃色葡萄球菌共同感染的細(xì)菌性肺炎。GNs + MV 通過減少細(xì)菌數(shù)量和減少器官損傷，達(dá)到了與抗生素治療小鼠肺炎相同的效果。

從細(xì)菌的組成結(jié)構(gòu)特點(diǎn)出發(fā)，利用微波輔助將治療革蘭氏陽性菌的藥物用于治療革蘭氏陰性菌。并通過分子動(dòng)力學(xué)模擬揭示了MV效應(yīng)導(dǎo)致OM中孔隙的形成，為納米粒子進(jìn)入細(xì)菌發(fā)揮作用提供了一種新策略。

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說明：

本研究結(jié)果以題為“Microwave assisted antibacterial action of Garcinia nanoparticles on Gram-negative bacteria”發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。第一作者為Yuqian Qiao，通訊作者為Shuilin Wu。

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張婷婷