骨關節炎（OA）是全球最常見的慢性退行性關節疾病，在OA的早期發展中，幾乎沒有生物材料可以穿透軟骨的物理屏障來精確定位軟骨下骨進行治療。

病變定位療法通過直接針對病變來優化醫療治療，優點是它可以精確地將藥物定位到病變中并產生濃縮效果，這可以大大提高藥物療效，并顯著減少治療引起的副作用。然而，強大的物理屏障極大地阻礙了它的廣泛使用。因此，設計一個能夠有力地穿透各種組織和器官物理屏障并在病變內實現準確定位的藥物輸送系統是迫切需要解決的問題。

中國針灸（CA）是中醫中最成熟的病變定位療法，已臨床應用數千年。然而，目前針灸療法主要是利用物理刺激對病變部位進行干預和治療。面對不同的疾病，不同的病理微環境往往缺乏針對性，嚴重限制了針灸在病灶定位治療領域的進一步拓展。

微針貼片廣泛應用于醫學領域，然而，現有的微針材料有兩個缺陷。首先，滲透深度不足，它們只能瞄準淺組織。其次，它們缺乏穿透某些組織和器官（如軟骨和韌帶）屏障的硬度。因此，中國針頭（CA針）被提出作為病變定位治療的微針材料。CA針頭由金屬制成，十分堅硬。CA針可以長數百毫米，長度可以很容易地到達人體的深層組織。由于CA針的單一化學成分和缺乏可用于化學改性化學基團，很難實現基于金屬材料的CA針的定向處理。

水凝膠在CA針的功能化方面具有巨大潛力。因此，在這項研究中，設計了一個尖端具有螺紋結構的CA針頭（ST針），ST針和水凝膠構成了ST針藥物輸送系統，該系統首次突破了軟骨和皮質板的強大物理障礙，并將藥物精確定位在軟骨下骨中。

如下圖所示，首先，作者制備了具有粘合聚合物界面的 DMA@HAMA水凝膠。隨后，選擇 Lipo 作為黃芩素 (BAI) 的載體，實現藥物的緩釋，并將 Lipo 嵌入 DMA@HAMA 水凝膠中，制備出能夠粘附在ST針上的 Lipo@DMA@HAMA 水凝膠。最后，將 Lipo@DMA@HAMA 裝入 ST 針的螺紋槽中并風干。由于水凝膠的粘合聚合物界面與金屬之間的相互作用以及螺紋槽對水凝膠的保護作用，當ST針穿刺組織或器官時，水凝膠不會脫落。當 ST 針進入病灶時，水凝膠與體液接觸而膨脹，擠壓并粘附在周圍組織上。隨著ST針的旋轉和退出，水凝膠留在病灶部位藥物不斷釋放，實現病灶定位治療。

1.多巴胺是二羥基苯丙氨酸的重要衍生物，具有與貽貝相似的附著力。作者在多巴胺上創新修飾甲基丙烯酰以獲得DMA，DMA可以通過甲基丙烯酰參與HAMA的光交聯反應，從而獲得多巴胺基改性的HAMA。最后，獲得了一種具有粘合性能的新型HAMA水凝膠。隨后，使用薄膜法制備了尺寸均勻的攜帶藥物的Lipos，獲得了分散的脂質體（圖B），Lipos的直徑為約125納米（圖C）。隨后，作者使用DMA和HAMA進行光交聯，以制備一種可以粘附在金屬表面的水凝膠。為了制備含有Lipos的水凝膠，于是將Lipos添加到DMA和HAMA的混合溶液中，在光交聯反應后，Lipos與凝固的水凝膠牢固結合。隨后的實驗證實，DMA@HAMA有效地粘附在金屬上。

2.為了研究Lipo@DMA@HAMA對軟骨下骨長期保留的影響，用熒光染料（Cy-7）標記了Lipos。標記為Lipo@DMA@HAMA通過ST針輸送到軟骨下骨，并使用IVIS光譜系統連續5周進行熒光成像。對照組的熒光強度在頭兩天急劇下降，第二天測量的熒光強度僅為第一天的百分之一，這表明關節腔中游離藥物的保留作用很弱。相反，Lipo@DMA@HAMA水凝膠的熒光強度下降非常緩慢，到第三周僅為約50%，熒光信號保持了1個多月，這表明Lipo@DMA@HAMA水凝膠在軟骨下骨中具有出色的保留作用，確保了藥物的長期持續釋放。

3.進一步驗證ST針在OA上的病變定位治療的有效性，通過關節腔注射碘乙酸建立了OA大鼠模型，并使用空白對照組。向關節腔注射了PBS（PBS組）和BAI（BAI組），并使用裝有無藥水凝膠的ST針頭對OA大鼠進行病變定位治療，在4周和8周進行了采樣，并通過對軟骨的微CT掃描獲得了大鼠膝關節的3D模型，還測量了軟骨下骨的3D相關參數。與對照組相比，PBS治療組的骨密度（BMD）、骨分數體積（BV/TV）和骨小梁厚度（Tb.Th）在統計學上顯著增加。結果顯示，裝有藥物水凝膠的ST針對OA大鼠軟骨下骨的病變定位治療顯著改善了軟骨下骨的異常重塑。

本項研究創新設計了尖端螺紋結構的CA針，能夠有力地突破物理障礙，實現病灶的微創和病灶定位。多巴胺修飾的水凝膠牢固地附著在ST針的線槽上，在線槽的保護下，可以精準地輸送到病灶處。水凝膠吸收體液、膨脹、擠壓、粘附于周圍組織，從而留在病灶內，不斷釋放藥物，實現病灶定位治療。在OA鼠模型中得到進一步驗證了ST針病變定位治療的顯著療效，該模型實現了在軟骨下骨的精準定位，抑制了異常細胞因子的分泌，促進 MSCs 向軟骨缺損的遷移，修復軟骨，該ST針和水凝膠系統有望進行臨床應用。

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說明：

本本研究結果以題為“Transporting Hydrogel via Chinese Acupuncture Needles for Lesion Positioning Therapy”發表在《Advance Science》上。第一作者為Feng Lin，通訊作者為崔文國教授。

特別鳴謝：

黃麗